По въпроса за ботулиновата терапия на спастична пареза след инсулт

Андрей Королев, невролог, ни разказва за ботулиновата терапия на спастична пареза след инсулт..  

Спастична пареза

Спастичната пареза, която се развива след мозъчен инсулт, като правило, продължава през целия живот на пациента. В същото време се развиват вторични промени в мускулите, сухожилията и ставите. В тази връзка е уместно да се разработят подходи за лечение на мускулна спастичност, включително използването на инжекции с ботулинов токсин..

Андрей Анатолиевич Королев, невролог, доктор по медицински науки, член на Асоциацията на невролозите в Санкт Петербург, Междурегионална обществена организация на ботулиновите терапевти

Спастичният мускулен хипертонус се характеризира с появата на нарастваща резистентност при първите бързи пасивни движения и след това внезапно намаляване в нея - явлението „сгъващ нож” според Шерингтън. Понастоящем, спастичността се разбира като двигателно увреждане, което е част от синдрома на лезия на горните моторни неврони, характеризиращо се с увеличаване на мускулния тонус в зависимост от скоростта и придружено от увеличаване на сухожилни рефлекси в резултат на хипер-възбудимост на рецепторите на стреч..

Веднъж разработен, спастичната пареза, като правило, се запазва през целия живот на пациента. Освен това, ако спастичността продължи дълго време, се развиват вторични промени в мускулите, сухожилията и ставите (фиброза, атрофия, контрактура). Лечението на спастичната пареза е почти невъзможна задача. В тази връзка развитието на подходите за лечение на мускулна спастичност, основано на изследването на механизмите на неговото развитие, е толкова важно..

За корекция на мускулния хипертонус често се използват различни методи на физиотерапия, физиотерапия, рефлексология, както и фармакологично лечение под формата на назначаване на мускулни релаксанти \ t.

Препарати от ботулинов невротоксин тип А, като ефективен метод за лечение на статичен пост-инсулт.

През последните години в лечението на пост-инсултната спастичност са използвани препарати от ботулинов невротоксин тип А. Този метод на лечение е предложен на практикуващите лекари сравнително скоро, въпреки че първият научен доклад за употребата на блокада на ботулинов токсин се появява преди повече от 20 години.

В сравнение със съществуващите методи за лечение на мускулен хипертонус, локалното приложение на ботулинов токсин има редица безспорни предимства. Първо, лечението се понася добре и не е свързано с риск от сериозни усложнения. Второ, възможно е да се избере една или няколко мускули за инжектиране и да се избере доза от лекарството, която осигурява желаната степен на релаксация..

Механизмът на действие на ботулинов токсин

Известно е, че ботулизмът е сериозно инфекциозно заболяване, проявяващо се с парализа на периферните мускули и автономни нарушения, дължащи се на нарушение на периферната холинергична медиация, причинена от ботулинов невротоксин. В момента са известни 8 серологични подтипа ботулинов токсин: А, В, С1, С2, D, Е, F, G. Ботулизмът при хората може да бъде причинен от серотипове А, В, Е, F, G, но тип А е най-силен..

И в естествената си форма, и под формата на лекарства, ботулиновият токсин е смес от различни протеини. Основните им съставки са невротоксини и нетоксични протеини. Невротоксинът се състои от две полипептидни вериги (лека - с маса 50 kDa и тежка - с маса 100 kDa), свързани с една дисулфидна група и един цинков атом. Такава структура на молекулата на невротоксина причинява лабилност на неговата конформация и нестабилност на действието на механични, физични и химични фактори, водещи до загуба на биологична активност. В своята лекарствена форма невротоксинните вериги са заобиколени и стабилизирани от големи пептидни молекули на хемаглутинини и нетоксични нехемаглутининови протеини. Голямата молекулна маса на нетоксичната част на комплекса (730 kDa) влияе както на разделянето на невротоксина, така и на неговата бърза дифузия в околните тъкани, като по този начин се гарантира локалността на ефекта. Въпреки това, наличието на протеинови молекули е фактор, допринасящ за образуването на неутрализиращи антитела към целия комплекс на невротоксин-хемаглутинин, което може да е причина за вторичната нечувствителност на пациентите към повторни инжекции на лекарството..

Аминокиселинният състав на невротоксин тип А се дешифрира, в леката верига се съдържат 448 аминокиселини, в тежката верига 848. Други серотипове ботулинов токсин се различават по броя и последователността на аминокиселините, главно в леката верига.

Основният механизъм на действие на всички видове ботулинови токсини е пресинаптичната блокада на освобождаването на ацетилхолин от нервния терминал на периферната холинергична синапс..

Предаването на нервен импулс в холинергичен синапс става в няколко етапа. В пресинаптичния нервен терминал ацетилхолинът непрекъснато се синтезира и натрупва под формата на везикули, които се транспортират до пресинаптичната мембрана, така че медиаторната молекула може да достигне синаптичната цепка и да общува със специфичните холинергични рецептори на постсинаптичната мембрана. На това място на постсинаптичната мембрана възниква мембранният потенциал и се наблюдава свиване на мускулните влакна. Въпреки това, процесът на транспортиране на ацетилхолиновите везикули до пресинаптичната мембрана не се появява спонтанно, а е активен, използвайки комплекс от специфични транспортни протеини, основните от които са SNAP-25, синтаксин и синаптобревин..
Това са транспортни протеини, които са обект на ботулиновите невротоксини. Когато ботулиновият токсин влезе в мускул или друг целеви орган (с кръвен поток по време на ботулизъм или за терапевтични цели, когато се инжектира), молекулите на комплексния токсин достигат до нервните краища на аксоните, прикрепят се към тях и след това частта на невротоксина се вмъква в цитозола на нервния терминал, където се разпада на кратко и дълга верига. Кратката верига (която е цинкова зависима протеаза) разделя транспортния протеин необратимо и конкретно, като по този начин прави невъзможно ацетилхолинът да навлезе в синаптичната цепка и мускулната контракция.

Ефекти от инжектирането на ботулинов токсин и методи за тяхното удължаване

При интрамускулно приложение на ботулинов токсин се развиват два ефекта: пряко инхибиране на алфа-мотонейроните на нивото на невромускулната синапса и инхибиране на гама-мотонейроновия холинергичен синапс върху интрафузната фибри. Намаляването на гама активността води до релаксация на интрафузионните влакна на мускулното вретено и намалява активността на 1а-афферентите. Това води до намаляване на активността на мускулните рецептори на разтягане и еферентната активност на алфа и гама мотоневроните. Клинично това се проявява в изразена релаксация на инжектираните мускули и значително намаляване на болката в тях..

Когато се прилага локално в терапевтични дози, ботулиновият токсин не прониква през кръвно-мозъчната бариера и не предизвиква значителни системни ефекти. Процесът на пресинаптично разцепване на транспортните протеини чрез ботулинов токсин е необратим и отнема средно 30-60 минути, така че специфичният ботулинов антитоксин е ефективен само половин час след получаване на токсина от органите-мишени. Въпреки че клетъчните ефекти се развиват много бързо и необратимо, клиничният мускулно-релаксиращ ефект на лекарството след инжектирането започва да се проявява след няколко дни. Има обаче наблюдения както за непосредственото начало на ефекта, така и за забавеното за 3-4 седмици..

1-2 месеца след инжектирането започва процесът на растеж на нови нервни терминали от аксони, където транспортът на ацетилхолин преди това е бил блокиран, с образуването на нови функционално активни невромускулни синапси (израстване), което в крайна сметка води до възстановяване на мускулните контракции след 3-6 месеца. след инжектиране, но понякога продължителността на ефекта продължава до 1 година или повече.

Хистологичните проучвания показват, че дори и след 30 повтарящи се инжекции в същия мускул, не се наблюдава необратима деинтернация и атрофия..

Изключително важно е да се разработят начини за засилване и удължаване на ефекта от инжектирането, тъй като честото повторно инжектиране може да доведе до образуването на антитела, а също и значително да увеличи разходите за лечение. Установено е, че по-устойчивите и пълни ефекти на токсина се проявяват с максимално мускулно съкращение, с достатъчна вътреклетъчна концентрация на калциеви йони (вероятно калий), когато са изложени на ниски температури. Поради това, по време на подготовката за терапевтично инжектиране за 2 седмици, пациентът се съветва да приема калциеви и калиеви добавки с витамин D, непосредствено преди инжектирането и веднага след това - да охлажда мястото на инжектиране, както и интензивно напрежение на инжекционните мускули за 15-30 минути след процедурата..

Размерът на полето за обезвъздушаване, причинено от инжектирането на токсина, зависи от дозата на токсина и обема на инжектирания разтвор. Най-добри резултати се постигат с равномерно разпределение на лекарството в няколко точки по протежение на един мускул. Освен това, при инжектирането на токсин в близост до крайните моторни плаки на периферния нерв се получава по-пълна блокада на нервните крайници..

В момента са натрупани доказателства, показващи, че ефектите на ботулиновия токсин са много по-сложни и по-широки от временния локален блок на проводимост в терминалите на алфа-мотонейроните. Очевидно е, че има блокада както на интрафузионни, така и на екстрафусни влакна, които могат да обяснят по-широкия диапазон на действие на токсини върху терминала на чувствителни влакна от различни модалности. В частност, това може да обясни бързия аналгетичен ефект на инжектирането на ботулинов токсин. Поради деаферентния механизъм на мускулни рецептори на вретено и други видове чувствителни системи, ботулиновият токсин може да има непряко въздействие върху горните части на централната нервна система. Проучването на моторния потенциал показва намаляване на латентните периоди на неговите компоненти, намаляване на активирането на париеталния кортекс и каудалния допълнителен двигателен участък по време на позитронно-емисионната томография, промяна в реципрочното инхибиране на нивото на гръбначния мозък при пациенти със спастична пареза след инсулт..

Метод на приложение на препарати от ботулинов токсин

Трябва да се избягва прилагането на повече от 300-400 IU в една инжекционна сесия. Към днешна дата не са идентифицирани сериозни странични ефекти от препаратите на ботулинов токсин при употребата му в препоръчваните дози. Може да възникне прекомерна мускулна слабост, но с течение на времето мускулната сила се възстановява. Може да има и вторична лекарствена резистентност, за предотвратяване на която се препоръчва да се вземе интервал от поне 12 седмици между инжекциите. Не е имало и ефект на взаимодействие на ботулинов токсин и централно действащи орални мускулни релаксанти..

Досега широкото използване на ботулиновата терапия за пост-инсултна спастичност до голяма степен е ограничено до високата цена на лекарството. Въпреки това, проучване, проведено в Германия за изследване на ефективността на три варианта на лечение за спастичност след инсулт: физиотерапия, ботулинова терапия + физиотерапия, баклофен + физиотерапия - показа, че намаляването на спастичността с комбинация от ботулинов токсин и физиотерапия е три пъти по-значимо, отколкото при използване на баклофен и физиотерапия, и десет \ t пъти повече, отколкото при използване на една физиотерапия. Оценката на разходите / ефективността на лечението на спастичност след инсулт е по-ниска, когато се използва ботулинов токсин и физиотерапия, отколкото други методи на лечение.

За по-разумно предписване на лекарството, O'Brien S. (Muscle and Nerve, 1997) препоръчва да се спазва следния алгоритъм за предписване на препарати за ботулинов токсин за пост-инсултна спастичност (фигура по-долу)..

 

В този алгоритъм, C. O'Brien не препоръчва ботулиновата терапия с фиксирани контрактури в ставите. В ситуация на фиксирана контрактура, причинена от скъсяване на сухожилията или дистрофични промени в самото съединение, въвеждането на ботулинов токсин отпуска спастичните мускули, но обемът на движение в ставата не се увеличава и двигателните функции остават същите. Въпреки това, според Е. D. Belousova (Neurological Journal, 2001), поради наличието на функционално неблагоприятна контрактура (ръка, еквиноварусна деформация на стъпалото), която не осигурява функционирането на крайника, изразена болка синдром, въвеждането на ботулинов токсин в спастичните мускули е оправдано..

Понастоящем, изчисляването на дозата от препарата на ботулинов токсин тип А, както и точките на неговото въвеждане в целевите мускули за различни прояви на пост-инсултната спастичност, се определя съгласно препоръките на Brin M.F..

Според тези препоръки минималната доза невротоксин се прилага с лека степен на спастичност, максималната доза - с изразена степен на спастичност и големи мускулни размери. Общата доза на лекарството не трябва да надвишава 400 U.

При всички пациенти със спастични двигателни нарушения след инсулт, поради повишен флексорен тон на китката и пръстите, се препоръчва ботулиновият токсин да бъде въведен в следните мускули: радиален флексор на китката с 20-40 U, ​​ултранен флексор на китката с 20-40 U, ​​повърхностен флексор на пръстите до 20- 40 U, ​​флексор за дълбоки пръсти с 30-60 U. Общата доза на лекарството е 75-150 U. Инжекциите на всички тези мускули (в 1-2 точки) се извършват с инжекционна игла в посока, напречна на предмишницата, с постепенно въвеждане на лекарството във всеки мускул. В останалите целеви мускули на горния крайник, въвеждането на ботулинов токсин зависи от клиничната картина..

В долния крайник, поради повишаване на мускулния тонус в мускулната група на задната част на телето, се оказва, че от мускулната група на задната теле (gastrocnemius или soleus) играе водеща роля в спастичността. Ако се установи висок тонус в глезенната става (с гръбната флексия на крака), когато коленната става е удължена, но значително отслабва по време на флексия, това показва водещата роля на стомашно-чревния мускул в спастичността, тъй като мускулите на коляното, които участват като при сгъването на коляното, играят водеща роля. и в плантарната флексия на глезена. В тези случаи 100-150 U от ботулинов токсин се прилагат в четири точки на стомашно-чревния мускул (25-35 U на всяка точка). В случаите, когато спастичността е еднакво предизвикана както от стомашно-чревния, така и от soleus, допълнително в доза от 50-100 IU в две точки (25-50 IU), лекарството се инжектира в солеуса. Изборът на останалите мускули на крак-мишена зависи също от клиничния модел [34]..

Максималният ефект след ботулиновата терапия се наблюдава средно 2-3 седмици след инжектирането. Повтарящото се увеличение на мускулната спастичност настъпва, като правило, 4-6 месеца след въвеждането на ботулинов токсин, което изисква повторение на процедурата..

В заключение трябва да се отбележи, че във всички случаи след физическа терапия са необходими активна физиотерапия и физическа рехабилитация. Ботулиновата терапия не заменя физиотерапията и физиотерапията, която е в основата на рехабилитационна програма за пациенти, претърпели инсулт, но представлява само неразделна част от цялостното рехабилитационно лечение, насочено към подобряване на двигателната функция..

Значителен брой въпроси, свързани с употребата на ботулинов токсин за спастичност, изискват допълнително проучване. Първо, дали е безопасно и ефективно да се използват големи дози ботулинов токсин, който често е необходим за тежка спастичност в много мускули при пациенти след инсулт? Второ, в какви условия от момента на инсулта трябва да се извърши ботулиновата терапия? Трето, какви са оптималните дози и точките на приложение на лекарството към различни мускули? Четвърто, каква комбинация от медицинска рехабилитация и ботулиновата терапия е оптимална в различни периоди на заболяването?

Така, проблемът за рехабилитационното лечение на пост-инсултния спастичен мускулен хипертонус с ботулинов токсин в продължение на много години заема едно от важните места в практическата неврология и невро-рехабилитация и изисква допълнително проучване..

На материалите lvrach.ru