Ботулинов токсин - нова дума в клиничната неврофармакология

Инжекциите с ботулинов токсин са станали метод за избор в редица тежки, устойчиви на традиционните терапии. Спазването на правилата за прилагане на ботулинов токсин, разработен въз основа на клиничния опит, позволява дълго време да се запази чувствителността на пациентите към лекарства, които го съдържат..

Ботулинов токсин тип А (BT-A), протеин, състоящ се от тежки (100 kD) и леки (50 kD) вериги, свързани с дисулфиден мост, е най-силният токсин от 7 антигенно различни невротоксини, синтезирани от анаеробната бактерия Cl. ботулинов. Високата тропичност на BT-A до холинергичните нервни окончания и способността му да блокира ацетилхолиновата екзоцитоза (ACH) в синаптичната цепка на невромускулния синапс, дължащо се на разрушаването на SNAP-25 протеиновия комплекс, позволява състояние на интрамускулно приложение на токсин. Клиничният ефект на ВТ-А се проявява под формата на мускулна релаксация и възможност за коригиране на мускулния тонус и нарушения в движението. Въпреки това, терапевтичният ефект на BT-A е обратим. Предаването на ACCh се възстановява чрез поникване на нервните краища и образуването на нови синаптични контакти, които обикновено се появяват в рамките на 3-4 месеца и отново осигуряват инервацията на парализирания мускул. Следователно, инжектирането на BT-A трябва да се повтори..
Възможността за използване на терапевтичния потенциал на ботулинов токсин за първи път е изразена от Kerner J. в началото на XIX век. Пророческото предсказание на Кернер се сбъднало през 1981 г., когато офталмологът Скот А. публикувал първия доклад за лечението на страбизъм с BT-A. Скот А. проправи пътя за клинични проучвания на БТ-А в много медицински специалности - офталмология, неврология, отоларингология, педиатрия, гастроентерология, урология, козметология и др. През последния четвърт век се наблюдава устойчива тенденция към разширяване както на официалните, така и на потенциалните индикации за БТ терапия. -А.

Обосновка за лечение с ботулинов невротоксин

BT-A действа както върху мускулните влакна, така и върху инфузионните влакна на мускулните вретена, като по този начин намалява активността на алфа и гама мотоневроните. Това позволява използването на токсина в условия с повишена мускулна активност, като дистония и спастичност. BT-A също така блокира освобождаването на предавателя в окончанията на пред- и постганглионните холинергични нерви на автономната нервна система, който е събудил интерес към неговата употреба за увеличена гладка мускулна активност (например, ахалазия) или патологична активност на жлезите (например, хиперхидроза). Скорошни изследвания показват способността на BT-A да инхибира освобождаването на глутамат, свързан с калцитониновия ген, както и възпалителния медиатор на вещество Р, което прави възможно използването на BT-A по-разумно при лечението на болкови синдроми. Редица изследвания показват наличието на UBT-A в централния механизъм на действие, въпреки че все още не се счита за клинично значимо..

Безопасност на лечението BT-A

Поради факта, че BT-A все по-често се използва с широк диапазон от разрешени и неодобрени показания, важно е да има максимално познание за неговата безопасност и преносимост. Признато е, че лечението с BT-A има много добър профил на безопасност и поносимост. Това твърдение е подкрепено от многогодишен клиничен опит с употребата на токсин за редица терапевтични показания, включително дистония, спастичност, нарушения на гладките мускули, заболявания на жлезите и болкови синдроми. Безопасността на BT-A е подложена на цялостна клинична оценка в множество рандомизирани, плацебо-контролирани и открити проучвания с широк спектър от терапевтични показания..
Лечението с BT-A може да бъде придружено от появата на малък брой странични ефекти главно поради локална дифузия на токсина в съседните области: например, дисфагия след инжектиране на BT-A в мускулите на врата при лечение на тортиколис или птоза на горния клепач и диплопия в случаи на BSP лечение. или HS. Ограничаването на дифузията на невротоксин от мястото на инжектиране е свързано с дозата на лекарството, обема на инжекционния разтвор и инжекционната техника. Тъй като степента на хемоденервация на прицелните тъкани, продуцирани от токсина, е зависима от дозата, така че страничните ефекти на BT-A се считат за зависими от дозата. Има обаче противоположни мнения. Така че, Lees A.J. et al. не установи корелация между дозата на токсина и честотата на дисфагия при лечението на цервикална дистония (CD).
В допълнение към местните странични ефекти, съществува възможност за системно разпределение на токсина, който може да причини увреждане на по-дистални холинергични нервни окончания, което се потвърждава от резултатите от електромиографското изследване (EMG). Местният механизъм на действие на BT-A минимизира риска от системни ефекти, които могат да имат имунен характер - например редки случаи на грипоподобни симптоми, невропатия на брахиалния сплит. Описани са също отделни случаи на генерализирана слабост (синдром, подобен на ботулизъм), чиято патогенеза остава неясна. Предполага се, че степента на свързване на токсина с рецепторите на новоизраслите нервни окончания е отслабена, а ефектът на BT-A след многократни инжекции може да се прояви на разстояние от мястото на инжектиране поради определено системно разпространение..

Поради корелацията на клиничния ефект на този вид терапия със степента на локална блокада на невромускулното предаване, употребата на BT-A при заболявания с предишно увреждане на невромускулното предаване е противопоказана. Литературата описва случай на системен ефект с локалното приложение на токсин под формата на субклиничен миастеничен синдром. Въпреки това, в последните публикации може да се намери описание на успешното използване на препарати от ботулинов токсин при лечение на спастичен тортиколис при пациенти с миастения..
Тъй като BT-A терапията включва редовни повторни инжекции, въпросът за безопасността на лечението за дълъг период е много важен. Публикуваните проучвания за дългосрочната употреба на BT-A потвърждават поддържането на благоприятен профил на безопасност. Наблюдавани в същото време нежелани събития, обикновено локализирани на мястото на инжектиране, са били леки до умерена тежест, са били обратими и несистемни. Мета-анализ на безопасността и поносимостта на BT-A показа, че единствените странични ефекти, които са наблюдавани значително по-често при лечението на CD и BSP в сравнение с контрола, са локалната слабост и птоза. Като цяло, резултатите от рандомизирани контролирани проучвания и опитът от дългосрочната употреба на BT-A в клиниката характеризират този метод на лечение като безопасен с потенциално по-малък риск от усложнения в сравнение с алтернативните терапии..
Официално одобрени противопоказания за употребата на BT-A са малко. Те включват бременност, а в остри стадии на различни заболявания се препоръчва въвеждането на следващата доза да се отложи до възстановяване. В литературата обаче няма нито един доклад за отрицателния ефект на BT-A върху бременността, раждането или новороденото. Освен това редица публикации свидетелстват за безопасното повторно използване на BT-A по време на бременност..
Накрая, широкото използване на BT-A за корекция на хиперкинетичните бръчки при здрави индивиди е друго силно доказателство за безопасността на тази терапия..

Практически аспекти на лечението на BT-A

BT-A се инжектира в засегнатите прицелни тъкани (набраздени и гладки мускули, жлези, кожа). Изборът на ефективна доза зависи главно от мускулната маса - по-големите мускули изискват големи дози. Може да са необходими по-малки дози при пациенти с предишна слабост, жени и пациенти с ниска телесна маса..
Патологично активните мускули се характеризират с наличието на мускулна хипертрофия, плътност, чувствителност и видима патологична мускулна активност. EMG може да бъде полезен за контролиране на въвеждането на BT-A в малки или дълбоки мускули..
Блокадата на холинергичната трансмисия, индуцирана от BT-A, обикновено трае 3-4 месеца. Пациентите се нуждаят от повторни инжекции на редовни интервали от 12 седмици. Началото на подобрението обикновено се отбелязва 1-2 седмици след въвеждането на BT-A. Периодът на стабилно състояние завършва с постепенно връщане на симптомите до момента, в който се изисква повторно инжектиране..

Ефективността на лечението на BT-A

BT-A се утвърди като високо ефективен метод за лечение. Степента на клинична ефикасност на BT-A се влияе от много фактори, като доза, брой и местоположение на инжекциите, мускулна активност и температура. Повишената температура потиска ефекта на BT-A и, обратно, хипотермията увеличава средната продължителност на нервно-мускулния блок със 7 дни.

Безспорните лидери в броя на наблюденията и натрупания опит при употребата на БТ-А са заболявания на нервната система, на основата на които е клиничната картина на мускулни спазми. Местните инжекции на BT-A в прицелните мускули, които формират патологични дистонични движения и пози, са метод за избор при лечение на фокална дистония, които са резистентни към други терапии, като CD и BSP. При тези заболявания BT-A осигурява ефект, който е достатъчен за елиминиране на анормални мускулни контракции при запазване на нормалната функция..
Между 70% и 90% от пациентите с CD имат значително подобрение в постуралната деформация и отчетлив аналгетичен ефект на BT-A. По-точно прилагане на токсина под контрола на EMG позволява използването на по-ниски дози. Рецидивите на заболяването, като правило, не достигат първоначалното ниво на тежест, и следователно дозите на BT-A могат да бъдат намалени при повторни инжекции. Основната цел на лечението на CSD е да се постигне устойчива терапевтична ремисия..

Местните инжекции на BT-A сега са признат метод за избор при лечението на пациенти с доста честа форма на фокална дистония - BSP. Лечението с използване на токсин осигурява дълго отсъствие на симптоми на заболяването до развитието на ремисия. Дванадесет години наблюдение от Haussermann P. et al. за пациенти с BSP потвърди, че лечението на BT-A осигурява дълго отсъствие на симптоми на заболяването.
Въвеждането на BT-A в практиката на лечение на GFS доведе до постигането на значително подобрение в почти 100% от случаите. Целите на GFS терапията включват осигуряване на функционално подобрение, както и превенция на възможни естетични усложнения. Elston J.S. Счита, че BT-A е най-простото и безопасно лечение за GFS, което води до отслабване на патологичните мускулни контракции за средно 15 седмици;.

Друга важна индикация за използването на BT-A е спастичността, състоянието на хипертонус с повишени сухожилни рефлекси, причинени от загубата на инхибиращ контрол от централните неврони. BT-A инжекциите предлагат нов, целенасочен подход към управлението на спастичността. Показанията за назначаване на BT-A включват спастичност, затрудняваща функция и ежедневна активност на пациента; спастичност, устойчива на традиционните методи на лечение; спастичност, включваща антагонистични мускули, взаимодействащи с агонистична функция. Използването на BT-A за лечение на спастичност има няколко предимства. Този метод е лесен за изпълнение и може да се прилага амбулаторно и токсинът не причинява странични ефекти, характерни за системни лекарства и други методи за лечение на спастичност..
Целите на лечението на спастичността на ВТ-А включват подобряване на функцията (мобилност и сръчност) и в резултат на това улесняване на рехабилитацията, намаляване на болката, предотвратяване развитието на контрактури, улесняване на прилагането на хигиенни процедури и подобряване качеството на живот на пациента. Функционалният ефект несъмнено е основната цел на лечението, чието постигане обаче не може да се очаква в случаи с ограничени или липсващи активни движения в ставата..

Сред факторите, влияещи върху ефективността на спастичната терапия с BT-A, допълнително се отличава комбинацията от инжекции с физиотерапия и други рехабилитационни техники. Комбинираното използване на различни видове лечение в ранен етап на възстановяване (по-малко от 12 месеца след инсулт) може да подобри дългосрочната мобилност на пациентите. Редица изследвания са показали възможността за повишаване на ефективността на лечението с еластичност чрез електростимулация.
Много проучвания показват положителните ефекти от инжектирането на BT-A по отношение на увеличаване на обхвата на движение, намаляване на мускулния тонус или подобряване на походката при пациенти с церебрална парализа. Характеристиките на употребата на BT-A в педиатричната практика включват въвеждането на токсин в нарастващ мускул и изчисляването на необходимата доза, като се взема предвид теглото на пациента. Резултати от Eames N.W.A. позволете ни да говорим за възможността да се използва BT-A за увеличаване на дължината на стомашно-чревния мускул при деца, които могат да ходят самостоятелно с церебрална парализа.
Ретроспективно многоцентрово проучване с най-голям брой наблюдения (758 пациенти) е проведено от Bakheit A.M.O., който съобщава за постигане на добър клиничен ефект с церебрална парализа със средна продължителност от 19 седмици при 82% от BT-A дозите. MacLean J.G. et al. БТ-А терапията е неразделна част от дългосрочното лечение на церебралната парализа и препоръчва използването на нервна стимулация по време на инжектирането.
Начини за повишаване на ефективността на BT-A при церебрална парализа включват правилен подбор на пациенти, правилен подбор на прицелните мускули, задължителна комбинация с физиотерапия и други методи на рехабилитационни програми..

Устойчивост на лечение BT-A

Повечето пациенти с дистония и спастичност се нуждаят от BT-A инжекции в продължение на много години. В някои случаи чувствителността към лечението може да отсъства още при първата инжекция на лекарството. Тази ситуация се нарича първична резистентност. В ретроспективно многоцентрово проучване с голям брой наблюдения (758 пациенти) няма клиничен ефект в 3% от случаите на церебрална парализа. Причините за първична резистентност към BT-A, според Poewe W., вероятно са хетерогенни и включват неправилно идентифициране на мускулите за инжектиране, неуспех при идентифициране на дълбоки мускули, недостатъчни дози и възможност за ниски титри на неутрализиращи антитела..
В някои случаи с добър начален ефект се развива толерантност към лечението, наречена вторична резистентност. В повечето случаи резистентността към BSP и GFS не се наблюдава дори след 4 или 5 години непрекъсната употреба на BT-A, докато до 15% от пациентите с CDD губят чувствителност към лечението след първата и последващата инжекция на BT-A.

Вторичната резистентност може да бъде причинена от образуването на антитела към токсина. Счита се, че пациентите, получаващи по-високи индивидуални дози или чести бустер инжекции, имат по-висок риск от антитела. Поради това трябва да се прилага най-малката ефективна доза BT-A и колкото е възможно по-рядко. Препоръчителният интервал между инжекциите е поне 12 седмици. Смята се, че по-младите пациенти имат по-висок риск от антитела..
Каква е тактиката за управление на пациенти с положителни тестове за неутрализиране на антитела? Наличието на антитела не е присъда за пациента, лишавайки го от надежда за възможността за ефективно лечение. Такива пациенти имат шанс за успешна терапия с инжекции с токсини от серотип В. Освен това титърът на антитялото също претърпява еволюция. След прекратяване на лечението с BT-A, при повечето пациенти, титрите на анти-билоктоксиновите антитела от тип А се намаляват, което им дава възможност да използват повторно препарати от BT-A..
В случаите с отрицателни тестове за наличие на антитела са възможни и други причини за вторична резистентност, сред които, според Gelb D.J. et al., основната е възможната промяна в дистоничния мускулен модел на шията в CD. Тази промяна може да бъде преодоляна с контролирани с ЕМГ инжекции..

Резултатите от многобройни изследвания показват, че инжектирането на препарати BT-A е метод за лечение с висок терапевтичен потенциал. Локалното приложение на BT-A ясно отслабва дистоничните и нетонични хиперкинезии, намалява тежестта на спастичността, като по този начин подобрява качеството на живот на пациентите и техните функционални възможности. BT-A терапията се понася добре от пациентите и се характеризира с благоприятен профил на безопасност..

Въз основа на .pharmateca.ru