Бяха написани стотици статии за фармакологичните свойства, възможностите и страничните ефекти на препаратите от ботулинов токсин. Експертите обсъждат методите и техниките на тяхното въвеждане. Трудно е да се добави поне един удар към портрета на този лекарствен продукт. Днес професионалният пазар съдържа цялото семейство продукти, съдържащи ботулинов токсин, но те не са „близнаци“ и имат различни профили на безопасност и ефикасност, както и различия, свързани с производството, състава и алгоритъма на употреба..
Botox, Dysport, Lantox, Xeomin и други "роднини"
Botox, Dysport, Lantox, Xeomin - всички тези лекарства са наистина "близки роднини", или по-скоро, това са търговските наименования на лекарства, които представляват една и съща активна съставка - ботулинов токсин тип A. Семейството е оскъдно, но също така е ценно. Лекарствата са представители на фармакологичната група от холинергични лекарства, които намаляват отделянето на ацетилхолин. Това означава, че за разлика от други холинергични вещества, те са вещества на пресинаптично действие, което ги отличава в отделна подгрупа и ги прави различни за приложение и в свойствата. Групата на антихолинергиците на пресинаптичното действие е представена не само от препарати на ботулинов токсин от тип А, но и от тип В. Така че тези лекарства имат „братя” - това са препарати от ботулинов токсин от тип В: невроблоб (Elan Plc., Ирландия) и myoblock (Elan Pharmaceutical, USA). ), които също се използват успешно в медицината.
В съвременната история ботулиновият токсин е изминал дълъг път от най-мощната смъртоносна естествена отрова до мощната нервна отрова, а след това и до високоефективното лекарство..
"Отровна наденица", "Танцът на Свети Вит" и Наполеон
Историята на развитието на препаратите от ботулинов токсин преминава в дълбините на 18-ти век, когато 13 души се разболяха след ядене на колбаси в Германия, шест от които починаха.
"Кръстникът" на изследването на ботулиновия токсин може да се нарече лекар, учен и композитор на музикални балади J. Kerner, който през 1817 г. публикува описание на фаталното хранително отравяне в вестника на естествените науки и фармакологията на Тюбинген, който, между другото, вече е бил известен още в римско време , Той изследва 155 случая на болестта, описва симптомите, лекува лично пациенти, разрязва трупове, нахранени котки, зайци, птици и риби с отровни колбаси и след това се разрязват трупове. Изследователят стигна до заключението, че няма лек за отравяне, а най-важното в това е превенцията! Сварете и пушете всички месни продукти - това е основното средство за справяне с "отрова с наденица".
Най-вероятно немският лекар знаеше думите на Paracelsus - Dosis sola facit venenum (само дозата създава отрова). В края на краищата той вече беше предположил, че малки дози от „колбасната отрова“ биха били полезни за лечение на пациенти с малка хорея, която по това време се наричаше танц на Свети Вит: един от симптомите на болестта е хиперкинеза (прекомерни неволни движения), а токсинът ще помогне за отпускане на мускулите..
Следващият учен, който се интересува от ботулизма, е белгийският Е. van Ermengen. През 1897 г. изучава проби от заразена шунка, чието използване е причинило отравяне и смърт на церемонията на Музикалното дружество Елезеле. E. van Ermengen хранеше гълъбите и зайците с екстракт от тази шунка и установи, че получената прогресивна мускулна парализа води до смърт в резултат на арест на дишането. Въз основа на различни експерименти той стигна до заключението, че това са най-смъртоносните токсини, познати на човечеството (което се оказа вярно), а микроорганизмът, който секретира този токсин, се развива в процеса на консервиране на месни продукти. Така се появява бактериалната теория и избраният микроб е кръстен на латинското наименование за колбаса (botulus) - Bacillus botulinum (сега Clostridium botulinum). През същата година Кернер създава първия имунен серум от ботулизма. Понастоящем са известни различни серотипове на ботулинов токсин: тип А, открит от Е. ван Ерменген през 1896 г., тип В, открит от Leuchs през 1910 г., тип С - Бенгстън през 1922 г., тип С3 - Седдон (1922) , тип D - Theiler (1920-1927), тип E - E. Kushnir (1934), тип F - Moller и Scheibel (1960) и, накрая, тип G.
Непряко Наполеон Бонапарт участва и в цялата тази история: по време на непрекъснати военни кампании императорът обещава награда на всеки, който ще измисли надежден начин за съхраняване на храна. Така че имаше консерви. И тъй като среда без кислород е идеална за образуването на ботулинов токсин, в консервираните храни (без пълна топлинна обработка), токсинът може да се запази от години..
Нежелан страничен ефект
По време на Втората световна война токсинът се интересува от възможността за използването му като бактериологично оръжие. Проучването на повечето от ефектите на различни серотипове на ботулинов токсин настъпва през този период..
C. Lamanna през 1946 г. за първи път изолира токсин тип А в кристална форма (тази форма е необходима за разработването на лекарства), а Burgen през 1949 г. установява, че механизмът на действие на ботулиновия токсин е блокада на невромускулното предаване. A. Scott през 1973 г. провежда първо тест за невротоксин върху животни, а след това, през 1978 г., върху хора, съгласно одобрен от FDA протокол (САЩ)..
Да кажем, че в изследванията на Скот няма нищо нечовешко: през 50-те години. Учените са открили, че токсинът, пречистен и силно разреден, може да се използва в медицината за отпускане на мускулите.
По това време току-що бяха тествани върху животни.
Резултатите удариха всички! Многократно разреденият токсин елиминира страбизъм при животните. В същото време токсинът не се абсорбира от мястото на инжектиране, не предизвиква странични ефекти и ефектът му е почти локален..
Търсенето на оптимална технология за пречистване и получаване на кристален високопречистен ботулинов токсин е продължило почти 40 години. През декември 1989 г., главно благодарение на работата на офталмолога А. Скот, FDA (САЩ) одобри ботулинов токсин тип А за лечение на страбизъм, хемифациален спазъм (неволно едностранно намаляване на лицевите мускули) и блефароспазъм (принудително притискане на очите) и разрешение за употреба на лекарството наречен Ботокс - ефективно и безопасно средство в неврологията.
Десетки ентусиазирани лекари и учени започнаха да проучват възможностите за използване на невротоксин за други показания. От този момент започва триумфалната история на изкачване на ботулинов токсин към медицинския Олимп..
През 1990 г. първите статии за употребата на ботулинов токсин тип А в козметичната дерматология са публикувани в списанията "Дерматология" и "Хирургична онкология"..
Резултатите от 17 хиляди лечебни курса (!) Бяха представени за 7 хиляди пациенти..
Козметичните ефекти на неутротоксина помогнаха да се намери щастливо събитие - както се случи повече от веднъж във фармакологията. Един от пациентите на офталмолог J. Carruthers, който е лекуван за блефароспазъм, забелязва, че бръчките по лицето й след лечение с ботулинов токсин стават по-слабо изразени..
Оказа се, че пациентите след инжектирането на ботулинов токсин не само са се отървали от спазми на лицевия мускул, но и са получили приятелско, спокойно и младо лице като ... страничен ефект! И въпреки че бръчките в списъка с показания за употреба на това лекарство не се появиха, лекарите започнали да използват Botox за други цели, освен предназначението му. Такова изкусително изчезване на бръчки след еднократно инжектиране на ботулинов токсин тип А бързо доведе до разпространението на тази техника. От 1995 г. насам броят на приложенията на ботулинов токсин А за подмладяване на лицето нараства експоненциално. Проведени бяха конференции и семинари, въпреки че показанията за такова използване не бяха одобрени нито в Европа, нито в САЩ. В козметологията в периода 1997-1999г. Употребата на ботокс се увеличи с 665%! В резултат на това през 2002 г. FDA одобри използването на Botox за елиминиране на бръчки по лицето и около очите в козметологията. И започва нова ера ...
Съществуват няколко вида ботулинов токсин (A, B, C, D, E, F, G), които се различават по своите имунологични и химични свойства. Ботулиновият токсин няма вкус, цвят, мирис и се смята за най-сложния протеин, който може да синтезира жив организъм. Неговата маса съответства на горната граница на възможната маса на протеина и е около 150 000 единици атомна маса, което е три пъти по-голяма от средния размер на нормалната протеинова верига..
В природата няма вещества, които са по-токсични. Най-токсичното изкуствено синтезирано вещество - диоксид - е 70 000 пъти по-слабо от ботулиновия токсин. Средната смъртоносна доза (LD50) за тип А е 0,001 μg / kg, но тип D се счита за най-токсичен (LD50 = 0,0004 μg / kg телесно тегло). Макар че ботулиновият токсин тип А е един от най-токсичните сред 7-те съществуващи серотипове и продължава по-дълго от другите, той е първият и дълго време единствен на фармацевтичния пазар..
Напоследък се появиха препарати от ботулинов токсин от тип B. Други видове токсини все още не се използват в медицината, но вече се провеждат експериментални проучвания за употребата на типове С и F. В момента изследването на ботулинов токсин тип А се извършва от дерматолози, отоларинголози, офталмолози, невролози, проктолози. , уролози, гинеколози, гастроентеролози и, разбира се, козметици и пластични хирурзи.
Структурата на лекарствата ботулинов токсин тип А
Лекарства, представляващи серотип на токсин от ботулизъм, се състоят от самия невротоксин, нетоксични комплексни протеини и фармацевтични ексципиенти..
Дозировката се изразява в единици на действие (ED) или в т.нар. миши единици (MED): всяка единица отговаря на средната смъртоносна доза (LD50) за женски мишки с тегло 18-22 g всяка. Когато лекарството се инжектира за човек с тегло 70 kg (това е приблизително - при маймуни, а не при хора), доза от 3000 IU (т.е. 30 флакона Botox) се счита за смъртоносна..
Съществуващи ботулинови токсини тип А лекарства - Botox, Dysport, Xeomin и Lantox - макар и „близки роднини”, все още не са „близнаци”, те имат различни профили на безопасност и ефикасност, както и различия в производството, състава и алгоритъма..
Наркотик, наречен Botox (БотоксR ) е пречистен невротоксинов комплекс - ботулинов токсин тип А-хемаглутинин (който микроорганизмите се произвеждат в лаборатория), комбиниран с човешки серумен албумин. Лекарството се съхранява във фризера и се разрежда непосредствено преди прилагане. Той заема водеща позиция на фармацевтичния пазар. Така през 2006 г. в САЩ са извършени 11,5 милиона инжекции с ботокс. Тези инжекции, изпреварвайки липосукцията и гръдните импланти, заемат първо място сред процедурите по естетична хирургия. Botox - най-изследваното лекарство, регистрирано в повече от 75 страни.
Dysport е също пречистен комплекс от ботулинов токсин тип А, но той има по-ниско молекулно тегло и следователно по-висока дифузия на лекарството в тъканта, което може да увеличи честотата на страничните ефекти. Според клиничната активност 3–5 ED Dysport съответства на 1 ED на Botox. Едно от основните условия за употребата на наркотици - абсолютна свежест, така че е много важно да се следват правилата за съхранение. Хладилник е достатъчен за Dysport, докато Botox трябва да се съхранява във фризер. В разреден състояние, dysport трае не повече от 1 час, а Botox - до 4 часа.
Kseomin (XeominR ) се различава от своите предшественици - Botox и Dysport - в това, че съдържа изолиран невротоксин тип А, така че е освободен от ненужни и неефективни комплексни протеини, които подчертават имунната система на пациента и увеличават риска от пристрастяване. Чистият невротоксин има ниска имуногенност с минимално антигенно и протеиново натоварване върху тялото. По активност, Botox и Xeomin са идентични, но за Xeomin е характерно по-бързо начало на действие. Лекарството не изисква замразяване и съхранение при специални условия и е стабилно по време на съхранение при стайна температура до 25 ° С. Одобрен за употреба в 14 страни.
Lantox е също така лиофилизат за приготвяне на разтвор за инжекции, както и други препарати от ботулинов токсин от тип А. Съдържа неактивни съставки: желатин, захароза и декстран. При Lantox, за разлика от други лекарства, токсинът се свързва с желатин, който стабилизира невротоксина, запазвайки неговата биологична активност..
Серумният албумин се използва като стабилизатор в Botox и Dysport. И двата стабилизатора имат своите предимства и недостатъци: източникът на желатин е едър рогат добитък; серумният албумин се получава от човек (здрави донори). Желатинът, който е част от лекарството, трябва да бъде “кристално чист”Помислете за прионите и болестта "луда крава" (спонгиформна енцефалопатия по говедата). Серумният албумин има в състава си аминокиселина цистеин, която усилва агрегацията на ботулинов токсин и води до загуба на неговата токсичност, а оттам и до активност. Следователно, тези лекарства съдържат по-голяма концентрация на токсоид в сравнение с лантокс. Всеки флакон myoblock (невроблок) е готов разтвор за инжекции и съдържа ботулинов токсин тип В в комбинация с човешки серумен албумин, натриев хлорид и натриев сукцинат. Разтворът има ниско рН, което причинява болка при инжектиране. Приблизително 1 IU от Botox отговаря на 40 IU на myoblock (невроблок).
Известно е, че ботулиновият токсин В има по-силен и по-ефективен ефект върху вегетативната нервна система, отколкото върху соматичния. Следователно, понастоящем, разрешената употреба на този вид ботулинов токсин е ограничена до цервикална дистония. Необходими са допълнителни изследвания за използването на тези продукти в козметологията..
Механизмът на действие на пре-лекарства, съдържащи ботулинов токсин
Когато се инжектира какъвто и да е препарат от ботулинов токсин в тъканите, невротоксинът и протеиновият комплекс се разделят. Смята се, че механизмът на действие на невротоксина се дължи на блокадата на пресинаптичната мембрана и нарушаването на освобождаването на медиатора ацетилхолин в синаптичната цепнатина..
В зависимост от вида на тъканта, холинергичната невромускулна трансмисия или холинергичното автономно предаване на импулси към потните, слъзните, слюнчените жлези или към гладките мускули се нарушава. И въпреки че този процес все още не е напълно проучен, този механизъм на действие е най-вероятно. При конвенционално интрамускулно инжектиране, началото на действие настъпва в рамките на 2-3 дни, максимум 14-15 дни, и след 45 дни ефектът започва бавно да избледнява. Блокадата на предаване на импулси в синапса е необратима. Смята се, че възобновяването на преминаването на пулса през синаптичната цепнатина се дължи на образуването на нови колатерали в нервните влакна. По този начин цялата набраздена мускулатура, гладките мускули и потните жлези са потенциални целеви органи за лечение с ботулинов токсин. Ботулиновият токсин за известно време се концентрира на мястото на мускулната му инжекция, където се подлага на частичен метаболизъм, след което влиза в системното кръвообращение. В организма той се метаболизира много бързо, за да се образуват по-прости молекулярни структури. Екскретира се под формата на метаболити предимно чрез бъбреците..
Спасителна отрова
Понастоящем, препаратите от ботулинов токсин са показани при лечението на всеки наличен мускул за неговото прилагане, който е в състояние на патологично свиване. Това не е пълен списък на болестите, при които препаратите от ботулинов токсин са просто необходими..
Страбизъм (страбизъм), блефароспазъм, спастичен тортиколис, фокални дистонии, тикове, спастичност, напрежение, главоболие, детска церебрална парализа (на възраст над 2 години), хемифациален спазъм, миофасциална болка, тремор, локален хиперхидроза, сфиназа, синдром, синдром крайници, езофагеална ахалазия, спастичен пикочен мехур, вагинизъм, спазъм на сфинктери от прави кишики, анални фисури, ентропия, защитна птоза.
Има по-редки заболявания, при които ботулиновите токсини са практически единственото лекарство, което елиминира причината за заболяването. Например явлението “крокодилски сълзи”, което е описано за първи път през 1928 г. (малко повече от сто случая са все още регистрирани в света). Това разкъсване, което се случва по време на хранене, е свързано с увреждане на лицевия нерв. Пациентът неволно плаче, когато дъвче, особено когато яде твърда или пикантна храна..
Или синдром на Луси Фрей - пристъпна болка в храма, ухото и долната челюст, придружена от зачервяване на кожата и изпотяване. Атаките предизвикват гореща храна, упражнения, прегряване, емоционален стрес. Смята се, че в основата на синдрома - поражението на ухото и слепоочния нерв. Съвсем наскоро единственият радикален метод на лечение беше пресичането на ухото и темпоралния нерв.
Други индикации за лечение с ботулинов токсин не са проучени достатъчно - сред тях са тенис лакът (мускулно напрежение), миоклонусът на небцето, заекването, нистагмът, простатната хиперплазия. Всички тези заболявания чакат заключението на изследователите за ефективността на невротоксина в тези случаи..
В естетичната медицина показанията за употребата на ботулинов токсин тип А са мимични бръчки в челото, вътрешното и пара-орбиталното пространство, задната част на носа, брадичката, хоризонталните и вертикалните бръчки на шията, ъглите на устата и разцепването.
Противопоказания за употребата на препарати от ботулинов токсин
Противопоказания за употребата на ботулинов токсин са малко и поради основния му механизъм на действие - това са всякакви заболявания с нарушена холинергична трансмисия. Не можете да използвате ботулинов токсин едновременно с лекарства, които нарушават този трансфер, например с аминогликозиди или мускулни релаксанти. Анти-съсирващите лекарства (като аспирин) могат да увеличат риска от кървене..
Особено внимание трябва да се обърне на бременните жени, тъй като не са провеждани клинични проучвания върху бременни жени и дългосрочните резултати не са известни. Интересното е, че през цялото време на употребата на препарати от ботулинов токсин не е описан нито един случай на свръхчувствителност (алергия)..
Възможни са реакции към спомагателните компоненти на лекарството, но не и към самия ботулинов токсин..
И все пак това е отрова? Възможни нежелани реакции
Странични ефекти могат да се наблюдават във всички лекарства, а ботулиновият токсин не е изключение. Всякакви странични ефекти могат да се разделят на локални (възникващи на мястото на инжектиране) и системни (възникващи след влизането на лекарството в системното кръвообращение)..
Всички нежелани странични ефекти (както и положителни терапевтични ефекти) са напълно обратими..
От локални (местни) реакции, това са микрогематоми, които се разтварят в рамките на една седмица, кратки болезнени усещания на мястото на инжектиране. В допълнение, възможно е действието на лекарството да се разшири до мускулни групи, разположени близо до мястото на инжектиране, за което инжектирането не е предназначено. Тези странични ефекти зависят от областта на приложение на ботулиновия токсин и се проявяват като загуба на мускулен тонус в тази мускулна група..
Например, при лечението на блефароспазъм, птоза или сълзене може да възникне, ако ефектът на лекарството се разпространи върху мускулите на горния клепач или гладките мускули на слъзните жлези. Тези нежелани реакции обикновено не изискват лечение и изчезват в рамките на 30 дни..
Останалите „изненади” могат да се появят само поради лошото изпълнение на самата процедура за инжектиране - увреждане на иглата на нервите или съдовете, преминаващи през мястото на инжектиране, което е възможно с въвеждането на всяко лекарство, а не само ботулинов токсин..
Системните странични ефекти са характерни при употребата на големи дози лекарства (200 IU или повече). Такива дози се използват при лечението на неврологични заболявания, където лекарството се прилага в големи мускули. В козметичната медицина такива дози обикновено не се използват. Системните странични ефекти включват обща слабост, която постепенно изчезва в продължение на седмица..
И последното - антигенни свойства: цялата фармацевтична индустрия се бори с тях, изобретявайки всички видове лекарства ботулинов токсин. Според статистиката, антитела се образуват при 1-5% от пациентите след многократни инжекции..
Рискът от образуване на антитела при назначаването на ботулинов токсин зависи от различни фактори. Един от тях - интервалите между инжекциите. Те трябва да бъдат възможно най-дълги. Вторият фактор е броят на единиците на лекарството, приложен по време на всяка процедура. Тя трябва да бъде възможно най-малка. Образуването на антитела се улеснява от прилагането на големи дози (повече от 250 IU), което отново е характерно за неврологичната практика. Третият фактор е изборът на самото лекарство, тъй като всеки от тях има определена биологична активност (високата специфична биологична активност показва нисък риск от образуване на антитела)..
Ботулиновите токсини според биологичната им активност са подредени в следната последователност: миоблок (невроблок) - 5, ботокс - 60, диспорт - 100, ксеомин - 167 IU / ng ботулинов невротоксин. Следователно, за миоблок и невроблок, рискът от развитие на толерантност е достатъчно висок, а за х -омина - най-ниската.
Правилата, които трябва да се спазват в естетичната медицина при прилагане на ботулинов токсин:
1. За да се намали болката и да се предотврати появата на микрогетазоза, е необходимо да се нанесе лед в областта на инжектиране преди и след инжектирането и да се използват най-тънки игли..
2. Винаги пазете мащаба на спринцовката, независимо от мястото на инжектиране или посоката на върха на иглата.
3. Избягвайте да получавате лекарството в кръвоносните съдове.
4. Спазвайте анатомичните граници на зоните.
5. Поставете върха на иглата далеч от окото..
За информация
Според FDA (САЩ) за периода 1989-2003 г. Ботокс инжекциите доведоха до смърт на пациенти в 28 случая. През 2008 г. FDA издаде предупреждение, че употребата на Botox може да предизвика дихателна недостатъчност и други странични ефекти..
Всички тези случаи не са свързани с естетичната медицина - те са възникнали с медицинска употреба на големи дози лекарства за лечение на спастична парализа както при възрастни, така и при деца. Обръщаме внимание на факта, че това заболяване не се появява в показанията за употребата на ботулинов токсин при деца, и тук лекарите са действали на свой риск и риск, тъй като дозировката, курсовете и режимите на лечение за такива заболявания не са разработени. Случаите на смъртните случаи при възрастни не могат да бъдат определено свързани с употребата на ботулинов токсин, тъй като те могат да бъдат следствие от протичането на съществуващите заболявания при пациенти..
Към днешна дата FDA (САЩ) не е получила информация за системни странични ефекти на лекарства, използвани за козметични цели. В базата данни на СЗО са записани 1017 съобщения за неблагоприятни нежелани реакции към ботулинов токсин..
Без съмнение, Botox е дете на XXI век. Ако една инжекция с ботулинов токсин може да премахне гръцката маска на трагедията, краката на врана, мръсните линии или линиите на съня от лицето, да направи лицето изглежда по-младо и по-приятелско, трябва да използвате тази техника - тази логика изглежда напълно неестествена през 20-ти век , Но времената се променят, а с тях и възгледите, мислите и преценките, а сега не разглеждаме ботулинов токсин като отрова, причинявайки ужасна болест ботулизъм: сега това е терапевтично лекарство, което помага на много.
Въз основа на http: allseason.ru