"Тайнствената молекула на века" - този епитет на ботулиновия токсин заслужава от световната неврологична общност през 2000 г. - точно хилядолетна история от началото на борбата с нея, а през последните години - поради ефективното му използване за лечение на пациенти с различни заболявания..
Орлова Олга Ратмировна - невролог, доктор на медицинските науки, професор в катедрата по нервни болести на Първия Московски държавен медицински университет. IM Сеченов и Катедрата по пластична и реконструктивна хирургия, козметология и клетъчни технологии РНИМУ, председател на Междурегионалната обществена организация на специалистите по ботулинотерапия (МООСБТ)
Предшестващо състояние и механизъм на действие на ботулинов токсин
Ботулизъм - тежка инфекциозна болест
Clostridium botulinum е анаеробна бактерия, която произвежда устойчиви на топлина спори, които чрез покълване произвеждат токсин, наречен ботулинов токсин. Ботулизмът е тежко инфекциозно заболяване, проявяващо се с парализа на периферните мускули и автономни нарушения, дължащи се на нарушение на периферната холинергична медиация, причинена от ботулинов невротоксин. Името "ботулизъм" или "отравяне с колбаси" идва от латинската дума botulus, която означава "черна (кръвна) наденица".
Понастоящем са известни 8 серологични подтипа на ботулинов токсин: А, В, С1, С2, D, Е, F, G. Серотипове А, В, Е, F, G могат да причинят ботулизъм при хората, но тип А е най-мощният. В своята естествена форма и под формата на лекарствени форми ботулиновият токсин е смес от различни протеини. Основните им компоненти са невротоксинът (биологично активния компонент на ботулиновия токсин) и нетоксичните протеини, които стабилизират молекулата на невротоксина (фиг. 1). Аминокиселинният състав на невротоксин тип А се дешифрира, в леката верига се съдържат 448 аминокиселини, в тежката верига 848. Други серотипове на ботулинов токсин (от В до G) се различават по броя и последователността на аминокиселините, главно в леката верига..
Механизмът на действие на всички видове ботулинови токсини.
Основният механизъм на действие на всички видове ботулинови токсини се състои в пресинаптичната блокада на транспортните протеини, които осигуряват транспортирането на ацетилхолиновите везикули през калциевите канали на нервния терминал на периферната холинергична синапс и последващото освобождаване на ацетилхолин в синаптичната цепка. Ацетилхолинът е медиатор в синапсите на парасимпатиковата нервна система, някои CNS синапси, в соматични моторни и преганглионарни симпатикови нервни окончания. Холинергичните рецептори са разположени в скелетната и гладката мускулатура, вътрешните органи, симпатиковите и парасимпатиковите ганглии. Специален тип холинергични рецептори са Н-холинергичните рецептори на аферентни окончания, разположени в вегетативните ганглии, където те са основно сензорни рецептори..
При интрамускулно инжектиране на ботулинов токсин се развиват два ефекта: пряко инхибиране на а-мотонейроните на нивото на невромускулната синапса и инхибиране на g-мотоневроновия холинергичен синапс върху интрафузната фибри. Клинично това се проявява в изразена релаксация на инжектираните мускули и значително намаляване на болката в тях. При интрадермално инжектиране се развива блокада на постганглионните симпатикови нерви за 6-8 месеца и спиране на изпотяването.
Когато се прилага локално в терапевтични дози, ботулиновият токсин не прониква през кръвно-мозъчната бариера и не предизвиква значителни системни ефекти..
Изглежда, че има минимален пресинаптичен припадък и обратен транспорт на аксоните от мястото на неговото въвеждане, което може да послужи като основа за проявата на отдалечените ефекти на лекарството. Процесът на пресинаптично разцепване на транспортните протеини чрез ботулинов токсин е необратим и отнема средно 30-60 минути, така че специфичен ботулинов антитоксин е ефективен само един час след като токсинът е бил приложен на целевите органи..
Въпреки че клетъчните ефекти се развиват много бързо и необратимо, клиничният мускулно-релаксиращ ефект след инжектирането започва да се проявява след няколко дни: в малките мускули на лицето, ларинкса, четката - в 2-7 дни, в големите мускули на шията, крайниците и ствола - в 7-14 дни, в кожата и екзокринните жлези - в 1-5 дни. Има обаче наблюдения както за моментното начало на ефекта, така и за забавеното за 3-4 седмици. 1-2 месеца след инжектирането започва процесът на растеж на нови нервни терминали от аксони, където транспортирането на ацетилхолин е било блокирано, с образуването на нови функционално активни невромускулни синапси (т. Нар. Поникване), което в крайна сметка води до възстановяване на мускулните контракции след 3- 6 месеца след инжектирането, но понякога ефектът продължава до 1 година или повече (фиг. 2).
Хистологичните проучвания показват, че дори след 30 повтарящи се инжекции в същия мускул (при лечение, например, фокални дистонии), не се наблюдава необратима денервация и атрофия..
Ботулинов токсин тип А (БТА) блокира SNAP-25, най-активния транспортен протеин. Цялото периферно синаптично предаване в организма се осъществява с участието на транспортни протеини, следователно ботулиновият токсин може да има ефект, когато работят транспортните протеини - в мускулната тъкан, в екзокринните жлези, в рецепторите за болка.
Съответно, клиничният обхват на ботулинов токсин (лекарства Dysport, Botox) може да включва 4 групи от различни синдроми:
1 - хиперактивност на набраздените мускули (страбизъм, хемифациален спазъм, блефароспазъм, спастичен тортиколис и други фокални дистонии, спастичност, церебрална парализа, ригидност, хиперфункционални бръчки, тремор, тикове и др.);
2 - хиперактивност на сфинктерния мускул (кардия ахалазия, нарушения на уринирането - дисинергия на детрузор-сфинктер, спастичен запек, хемороиди и ректални пукнатини, вагинизъм);
3 - хиперфункция на екзокринни жлези (хиперхидроза, хиперсаливация, сълзене);
4 - болкови синдроми (миофасциален и мускулно-тоничен синдром, напрежение, главоболие, мигрена, лицева болка).
Изключително важно е да се разработят начини за засилване и удължаване на ефекта от инжектирането, тъй като честото повторно инжектиране може да доведе до образуването на антитела, а също и значително да увеличи разходите за лечение..
Установено е, че по-устойчивите и пълни ефекти на токсина се проявяват с максимално мускулно съкращение, с достатъчна вътреклетъчна концентрация на калциеви йони (и, вероятно, калий), когато са изложени на ниски температури. Ето защо, по време на подготовката за терапевтично инжектиране (за 2 седмици), на пациента се препоръчва да приема калциеви и калиеви добавки с витамин D, непосредствено преди инжектирането и веднага след това - да охлажда инжекционната област, както и интензивно напрежение на инжекционните мускули за 15-30 минути след процедури.
Физиологични и клинични ефекти на ботулинов токсин А
Към днешна дата са натрупани доказателства, показващи, че ефектите на БТА при лечението на фокална дистония и други неврологични разстройства са много по-сложни и по-широки от временната локална единица за задържане в терминалите на а-мотоневроните. Очевидно е, че има блокада както на интрафузионни, така и на екстрафусни влакна, които могат да обяснят по-широка област на действие на лекарството след локално приложение. Предполага се също, че ефектът от токсина върху терминалите на чувствителни влакна от различни модалности. По-специално, това може да обясни бързия аналгетичен ефект на инжектирането на ВТА. Поради деаферентния механизъм на мускулни рецептори на вретено и други типове чувствителни системи, BTA може да има непряко въздействие върху отделните отдели на CNS. Изследването на моторния потенциал е показало намаляване на латентните периоди на неговите компоненти, намаляване на активирането на париеталния кортекс и каудалната допълнителна двигателна зона по време на РЕТ, промяна в реципрочното инхибиране на нивото на гръбначния мозък при пациенти с дистония на ръката, отделни компоненти на стволови тригеминални и слухови предизвикани потенциали..
Централните механизми на действие на БТА са изследвани при лечение на пациенти с краниална дистония (CD) и цервикална дистония (CD). В 25% от случаите е установен отдалечен ефект: след инжектиране на лекарството в мускулите на една област, пациентите с мултифокална дистония показват намаляване на дистоничните нарушения в други области. Този ефект не може да се обясни с дифузията на лекарството в съседните мускулни групи, тъй като ефектът може да се прояви в намаляването на дистонията в отдалечените мускули (например, намаляване на проявите на пишещ спазъм при лечението на CD и CD). При изследването на абдоминалните рефлекси е показано значително понижаване на характеристиката на интерневронна хиперактивност на дистония, въпреки че не е достигнала нормални нива след първата инжекция. Намаляването на възбудимостта на гръбначните интернейрони може да показва ефект на ВТА върху невронните системи на централната нервна система чрез намаляване на аферентния поток към гръбначния мозък. Такъв медииран ефект на ботулинов токсин върху стволови и гръбначни интернейрони може да бъде едно от най-вероятните обяснения за отдалечените ефекти, наблюдавани в терапевтичната практика. Ясно е, че механизмът на действие на ботулиновия токсин е по-широк, отколкото само локален мускулен релаксиращ ефект. Клиничните ремисии по време на дистония, често причинени от инжектиране на лекарството, също вероятно се дължат на факта, че деаферентацията на мускулни рецептори на вретено, причинени от това лекарство, може да доведе до преструктуриране на невродинамичния субстрат на дистония. Това ни позволява да разглеждаме БТА като средство не само за симптоматично, но и за патогенетично лечение на дистония. Влиянието на БТА върху аферентните механизми се потвърждава и от динамиката на болезнените прояви: болката изчезва, преди да се прояви пълният мускулен релаксиращ ефект на лекарството..
По време на разговора с пациента и / или неговите близки е необходимо да се обясни механизма на действие и ефекта на лекарството върху основните симптоми на заболяването. Много е важно да се поставят реалистични цели на планираната инжекция, която за всяка нозологична форма може да бъде различна: намаляване на спазмите и болката, увеличаване на обема на движенията, подобряване на качеството на живот, повишаване на социалната активност, самообслужване, естетичен ефект и др..
Човек не трябва да подкрепя илюзорната мечта за “магическо” лечение след еднократно инжектиране на скъпо лекарство. Напротив, в случаите, когато са необходими повторни инжекции (и това е по-голямата част от случаите), този въпрос трябва да се обсъди предварително с пациента. Важно е да се предупреди за очакваните (прогнозирани) временни странични ефекти, които се свързват не толкова със самата процедура, колкото с особеностите на действието на лекарството в определена нозологична форма. След това, ако се появят странични ефекти, пациентът ще ги прехвърли по-лесно..
Важността на работата с пациента при използване на инжекции с ботулинов токсин
Преди лечението пациентът трябва да е запознат с протокола за информирано съгласие и да го попълни, като обсъди с лекуващия лекар неясни разпоредби. Тази необходима етична процедура осигурява допълнителни гаранции за успеха на лечението. Когато е възможно, трябва да се извърши видеозапис или фотографиране на първоначалното състояние на пациента и след това да се повтори по време на динамичен преглед след инжектирането. Това е документално доказателство за ефективността на лечението, особено важно за пациентите, които подценяват неговите резултати. В допълнение, видео анализът помага за планиране на мускулната селекция на пациента за следващи инжекции..
Стаята, в която се извършва инжектирането, трябва да бъде добре осветена, топла, просторна, така че да виждате пациента в пълен ръст, да се събличате и да оценявате естеството на двигателните функции в хода на ходенето. Желателно е пациентът или неговите близки да наблюдават процеса на приготвяне на разтвора на лекарството и неговото дозиране в спринцовката. Трябва да се приветства, ако пациентите обсъдят с лекаря плана за лечение и дори избора на мускули за инжектиране. Като правило, анестезия за интрамускулно инжектиране не се изисква дори за деца. Повърхностна анестезия с лидокаин спрей или "EMLA" гел се извършва преди интрадермално приложение на лекарството за лечение на хиперхидроза.
Първичната неефективност е изключително рядка - по-малко от 0.1% след първата инжекция. Винаги е много трудно да се направи заключение за първичната резистентност към лекарството, тъй като няма обективни методи, които абсолютно потвърждават факта на нечувствителност към лекарството. Ако повторното инжектиране (2 месеца след първата) при същата доза и в същите точки не оказва ефект (обективно и субективно), вероятно е да се направи заключение за първичната резистентност..
Вторичната резистентност (възникваща след многократно инжектиране на лекарството и в резултат на появата на неутрализиращи антитела към БТА) може да бъде пълна и частична, обективна и субективна, постоянна и временна. Ролята на антителата е по-малко от 10% от общия брой причини за терапевтични неуспехи. По-често причината за незадоволителния резултат от инжектирането е недостатъчна доза от лекарството или неточна селекция на мускулите за инжектиране..
Ботулинов токсин в естетичната неврология
Инжекциите с препарати за ботулинов токсин за временно премахване на бръчки по лицето сега са много често срещана естетична процедура. Въпреки това, с цялата простота и очевидност на естетичния резултат, процедурата за инжектиране на ботулинов токсин винаги оказва въздействие върху нервната система, от периферния нервен терминал до нейните централни части, затова намесата в нервната система изисква от естетиста допълнителна отговорност и допълнително неврологично познание. Тази критична област на естетичната медицина е напълно естетична неврология..
В естетичната медицина ботулиновият токсин е най-широко използваният за корекция на бръчките на лицето в резултат на хиперактивността на лицевите мускули. Основната функция на лицевите мускули е невербалната комуникация, предаването на човешките емоции или, обратно, опитът да се скрият с помощта на съзнателно ограничаване на лицевите движения. При деца и млади хора кожните гънки, свързани с мимическото движение на мускулите при смях, плач, скърбене, внимание, гняв и други емоции, се изправят веднага след края на свиването на съответните мускули. При възрастни, в областите, където бръчките са най-чести, се образуват бръчки, които имат индивидуален модел за всеки човек. В допълнение към мускулните контракции, фактори като ефекта на гравитацията, външната среда, инсолацията, състоянието на подкожната съединителна тъкан, водно-солевия баланс и хранителните фактори, както и професионалната дейност, умствените характеристики и много други, влияят върху степента на образуване на бръчки..
Мимическите мускули на горната половина на лицето, които имат голям "терапевтичен прозорец", са области на оптимална корекция с ботулинов токсин. Типичните бръчки в тази зона са хоризонтални бръчки по челото, вертикални бръчки на носа ("бръчки на гняв") и радиални бръчки около очите ("крака на врана"). Долната половина на лицето има по-нисък терапевтичен прозорец за ботулинов токсин в сравнение с горната половина на лицето, поради което корекцията на мимическите гънки на долната половина на лицето често се свързва с риска от нежелана мускулна слабост, нарушена усмивка и артикулация и е много по-рядко срещана в практиката..
Оценката на данните за историята и неврологичния статус е необходима и важна стъпка преди процедурата за инжектиране на ботулинов токсин, тъй като мимическите бръчки могат да отразяват нарушения както на периферната, така и на централната инервация на лицевите мускули. При преглед често се открива асиметрия на лицето, така че да се реши дали тя е оригинална, физиологична или придобита в резултат на наранявания, операции, увреждане на лицевия нерв по време на манипулация на лицето, невропатия на лицевия нерв, херпесни лезии и други причини, история и проверява силата на мимическите мускули и симетрията на тяхното намаляване по време на изпълнението на стандартни мимически проби.
Невропатията на лицевия нерв (NLN) е доста често срещано заболяване. Основните причини за увреждане на лицевия нерв са инфекциозно-алергични, компресионно-исхемични, травматични. В момента броят на пациентите с лезии на лицевия нерв се е увеличил поради увеличаване на броя на домашни и огнестрелни увреждания, онкологични заболявания, патология на паротидните слюнчени жлези и усложнения след пластични и реконструктивни операции и козметични манипулации. NLN се характеризира с загуба на доброволни и неволни движения на мускулите на лицето, загуба на рефлекси, мускулна атония и дегенеративна мускулна атрофия. Външно това се проявява чрез асиметрия на лицето, която може да се появи не само по време на мимика, но и в покой. Пациентите имат сериозни физически, функционални нарушения, които намаляват качеството на живот. Нарушен естетически възприятие на лицето, което води до психологическа травма, неправилно приспособяване в обществото.
Лечението на NLN се извършва в зависимост от етиологията, тежестта, продължителността, както консервативно, така и хирургично. Но дори и с успешен резултат от лечението, трудно е да се постигне пълно възстановяване на функцията на лицевите мускули, а асиметрията на лицето може да остане. Според нашите данни от клинично проучване и електронейромиография (ENMG) страда не само засегнатата страна на лицето, но и здравият. В паретичните мускули се образуват контрактури и синкинези; на здравата страна, хипертоничност на мускулите на лицето, утежняваща асиметрия. Следователно е необходимо да се коригират откритите нарушения както върху засегнатата, така и върху здравата страна..
Ботулиновият токсин се инжектира в хипертоничните мускули на здравата страна и в зоните на контрактура и синкинеза на засегнатата страна..
Една от важните области на естетическата неврология е лечението на изпотяване. Според статистиката, хиперхидроза се среща при мъжете 1,5 пъти по-често, отколкото при жените. За причините за хиперхидроза се разделят на първични (т.нар. Есенциални) и вторични (в сравнение с други болести). Разпространението на хиперхидроза може да бъде генерализирано и локално. Есенциалната хиперхидроза е най-честата форма на нарушения на изпотяването, локализираната хиперхидроза в мишниците, дланите и краката е по-често срещана. При пациенти с есенциална хиперхидроза се наблюдава както увеличение на броя на потните жлези, така и повишаване на отговорите им към нормални, дори незначителни стимули. Като правило, есенциалната хиперхидроза се проявява от детството, нараства драматично по време на пубертета..
Преди да се постави диагноза есенциална (първична) хиперхидроза, е необходимо да се изключат редица заболявания с неврологичен, ендокринен и соматичен характер, които причиняват вторична хиперхидроза. През последните години най-популярният метод за лечение на локална хиперхидроза в света е вътрекожното приложение на ботулинов токсин. След лечението компенсаторната хиперхидроза никога не се появява. Ботулиновият токсин може да се използва за лечение на всички видове локални хиперхидрози, както първични, така и вторични, включително такива редки форми като лице, глава и ингвинална хиперхидроза..
Важна посока на естетическата неврология е анализът на причините за страничните ефекти и нежеланите събития. Характерът на страничните ефекти може да е различен, често страничните ефекти показват съществуващата латентна патология, по-специално асиметрията на въздействието може да разкрие патологията на лицевия нерв, а главоболието може да означава намеса на тригеминалната нервна система или компенсаторно напрежение на тилната мускулатура. Във всички случаи на поява на нежелани събития, първата стъпка трябва да бъде да се идентифицират диагностично значими странични ефекти и по-нататъшно неврологично изследване, а след това корекция, ако е възможно, на естетични недостатъци..
Неадекватният или асиметричен ефект на инжекцията, дори в случаите на правилно прилагане и правилно изчислена доза, може да бъде свързан с редица обстоятелства: асиметрия на мускулната структура, слаба съединителна тъкан, състояние след операции, ендокринни и метаболитни нарушения, менструална фаза (не е желателно инжектирането да се инжектира) менструация) и т.н. Следователно, правилото трябва да бъде желанието да се постигне не максимално възможно, но оптимален естетически ефект.
Така, в естетичната неврология, диагностичната посока става приоритет, позволявайки на козметолога на ранен етап да подозира възможно неврологично разстройство и да предприеме навременни мерки. В този смисъл инжектирането на ботулинов токсин е не само доказано и надеждно терапевтично и естетично средство, но и важен диагностичен метод..
Статията е отпечатана в абревиатура..
Въз основа на rmj.ru
предлага да се гледа майсторски клас по Олга Ратмировна Орлова по процедура за инжектиране на ботулинов токсин - за жени и мъже, която представи на XIV Международен симпозиум по естетична медицина (Москва, 2015).